Literaturnachweis: Tierärztliche Praxis 2002; 30(K):81-157

Zentraleuropäische Zeckenenzephalitis - eine Übersicht

Andrea Tlipold Aus der Klinik für kleine Haustiere (Direktor: Prof. Dr. Ingo Nolte} der Tierärztlichen Hochschule Hannover (Seite 36 -40)

Zusammenfassung: Die zentraleuropäische Zeckenenzephalitis beim Hund wird durch ein Flavivirus verursacht, das zu den Arboviren gehört und durch Zecken übertragen wird. Beim Hund gibt es ähnlich wie beim Menschen unterschiedliche Verlaufsformen. Neben einer klinisch inapparenten Form kann eine Enzephalitis entstehen, die die Hunde überstehen oder an der sie sterben. Rottweiler sind in der Literatur über diese Erkrankung überrepräsentiert. Die klinische Diagnose ist schwierig. Hinweis ist eine mononukleäre Pleozytose im Liquor cerebrospinalis. Darüber hinaus können serologische Untersuchungen durchgeführt werden, die jedoch schwierig zu interpretieren sind. Daher basiert die Diagnose derzeit auf einer Kombination mehrerer Befunde und einem Antikörpertiteranstieg. 

Einleitung

Die zentraleuropäische Zeckenenzephalitis beim Hund wird durch ein Flavivirus verursacht, das zu den Arboviren gehört. Diese Gruppe von RNA-Viren kann für epidemische und sporadische Enzephalitiden bei Mensch und Tier verantwortlich sein. Die Viren werden meist durch Arthropoden übertragen, oft nach einem obligatorischen Multiplikationszyklus im Insekt (13). Aus der Gruppe der durch Zecken übertragenen Flaviviren ist das beim Tier am längsten bekannteste das Louping-ill-Virus beim Schaf (9, 13). Beim Menschen hat vor allem in Endemiegebieten die durch Zecken (Ixodes risinus) übertragene zentraleuropäische Zeckenenzephalitis Bedeutung, die auch als Frühsommermeningoenzephalitis (FSME) bezeichnet wird (27). Wirtsorganismen dieser Virusinfektion können alle Säugetiere einschließlich Mensch und Vögel sein. Nagetiere und andere Wildtiere werden als Virusreservoir angesehen. Neben einer klinisch inapparent verlaufenden Form wird beim Menschen eine schwere Enzephalitis beobachtet, die mit neurologischen Ausfällen und Folgeerscheinungen einhergeht (12, 17, 26). In Endemiegebieten, wie z.B. in Österreich, in Süddeutschland und in der Schweiz (Gegend um Schaffhausen), wurde diese Infektionskrankheit vor Einführung der FSME-Schutzimpfung für einige hundert Krankheitsfälle pro Jahr verantwortlich gemacht (7). In Schweden wird die Todesrate dieser Erkrankung als gering bezeichnet, jedoch sind die Folgeerscheinungen, wie Konzentrationsschwierigkeiten, Gedächtnisverlust, Koordinationsprobleme, Hörverlust und/ oder Tinnitus, Sehstörungen, Kopfschmerzen etc., beträchtlich (6).
Haustiere erkranken seltener oder die Diagnose erfolgt seltener. Neben dem Hund kann in unseren Bereichen beispielsweise das Pferd an dieser Infektionskrankheit leiden (23). Bei der Katze wurde diese Erkrankung nicht beschrieben. Andere Tierarten, die erkranken können, sind Affen (20) und wild lebende Wiederkäuer (Fatzer, persönliche Mitteilung).
Beim Hund scheint es wie beim Menschen unterschiedliche Verlaufsformen zu geben. Die ersten Beschreibungen stammen aus der Schweiz (4, 24). In Großbritannien wurde »Louping-ill« bei einem Border Collie beschrieben (14). Im Folgenden soll auf klinische Symptome, die bei histopathologisch bestätigten Fällen von zentraleuropäischer Zeckenenzephalitis beim Hund auftraten, und auf die Probleme bei der klinischen Diagnostik eingegangen werden.

Signalement und Prädisposition

Es kann beim Hund prinzipiell weder eine Rassen-, Geschlechts oder Altersprädisposition beobachtet werden (21). Auffallend ist jedoch, dass in einigen Berichten die Rasse Rottweiler vertreten oder sogar überrepräsentiert ist (Tab. 1). Mit einer Anzahl von acht Hunden von insgesamt 22 beschriebenen Tieren sticht diese Rasse eindeutig hervor. Bei dieser geringen Patientenzahl kann jedoch noch nicht eindeutig von einer Rassenprädisposition gesprochen werden. Eine weitere Rasse, die relativ häufig in der Publikationsliste auftritt, ist der Husky (vier von 22 Hunden).
Neben einer vermuteten genetisch bedingten Neigung für diese Erkrankung wird angenommen, dass prädisponierende Faktoren notwendig sind, um bei Hunden das schwere Krankheitsbild einer zentraleuropäischen Zeckenenzephalitis auszulösen. Der Hund gilt allgemein als verhältnismäßig resistent gegenüber dieser Flavivirusinfektion, wie Übertragungsversuche gezeigt haben (2, 5). Vorhergehende immunsuppressive Erkrankungen, die die Neuroinvasion des Virus begünstigen können, wurden anamnestisch nicht berichtet (10, 19, 21, 25). Es ist bekannt, dass genetische Faktoren das klinische und morphologische Erscheinungsbild von Virusinfektionen beeinflussen können (28). Eine natürliche Resistenz des Hundes gegenüber dem Virus der Zeckenenzephalitis, wie sie früher angenommen wurde, liegt jedenfalls nicht vor. Da jedoch in Endemiegebieten eine beträchtliche Anzahl von Hunden Antikörper im Serum aufweist ( 15, 16) und im Verhältnis dazu nur ein geringer Anteil an Hunden auch erkrankt, besteht die Möglichkeit, dass beim Hund eine geringere Neuroinvasivität als beim Menschen vorliegt, andere Organsysteme außerhalb des ZNS nicht krankhaft verändert werden und das durch Zeckenbiss übertragene Virus durch ein gut funktionierendes Immunsystem rasch eliminiert wird. Reihenuntersuchungen von Titerbestimmungen beim Hund in den Kantonen Zürich, Bern und Basel ergaben vergleichbare Werte wie beim Menschen mit 1,9-5,6% positiven Befunden (15, 16).

Klinische Symptome

Beim Hund scheint es, ähnlich wie beim Menschen (12, 17, 26), unterschiedliche Verlaufsformen zu geben. Neben einer klinisch inapparenten Verlaufsform, die nur mit einer Bildung von Antikörpern nach der Virusinfektion einhergeht (15), gibt es den schweren Krankheitsverlauf mit einer Polioenzephalomyelitis, die zum Tod des Tieres führen kann (21, 25). Eine weitere »intermediäre« Verlaufsform ist zu vermuten: Entwicklung einer Polioenzephalomyelitis mit klinischen Ausfallserscheinungen und Genesung nach symptomatischer Therapie (10, 19).
Im Folgenden sollen Symptome beschrieben werden, die bei histopathologisch bestätigten Fällen auftraten (19, 21, 25), da eine eindeutige Diagnosestellung in der Klinik noch nicht möglich ist. In klassischen Fällen treten die Symptome akut auf, der Verlauf ist rasch progressiv. Die Besitzer kommen meist zum Tierarzt, weil der Hund kurzfristig (zwei bis vier Tage) krank ist, generalisierte Gangstörungen unterschiedlichen Grades und erhöhte innere Körpertemperatur aufweist. Zusätzlich können in der Anamnese starke Halsdolenz, Laufen gegen Hindernisse oder Krampfanfälle vom Grand-Mal-Typus mitgeteilt werden. Bei der allgemeinen Untersuchung werden außer einer erhöhten inneren Körpertemperatur (39,8-40,2 °C) keine besonderen Befunde erhoben. Die neurologischen Ausfallserscheinungen entsprechen bei den meisten Hunden einem multifokalen Geschehen mit Vorherrschen einer Hirnstammsymptomatik, seltener einer Rückenmarksläsion. Die Hunde sind apathisch oder übererregt und schreckhaft, zeigen Krampfanfalle, Gangstörungen mit Tetraparese und generalisierter Ataxie bis hin zur Tetraplegie. Myoklonus kann beobachtet werden. Bei Untersuchung der Kopfnerven können multiple Ausfälle bemerkt werden, wie Fazialisparese, vestibulärer Strabismus, Sensibilitätsverlust im Kopfbereich, rotatorischer Nystagmus, Miose bzw. Anisokorie und abwesender Drohreflex. Die Haltungs- und Stellreaktionen sind entsprechend der Läsion generalisiert verzögert. Bei Untersuchung der spinalen Reflexe lassen sich unterschiedliche Befunde erheben. Die Reflexe sind entweder normal bis gesteigert oder abgeschwächt, wenn sich die Entzündung bis in die graue Substanz des Rückenmarks ausgebreitet hat (Poliomyelitis). Meist ist eine Hyperalgesie im Halsbereich auffällig oder der Hund zeigt generalisierte Schmerzen. Der letztere Befund ist durch eine Reizung der Meningen oder durch Veränderungen im Großhirnbereich (Thalamus) erklärbar.

Diagnose und Differenzialdiagnose

Eine eindeutige Diagnose ist derzeit in der Klinik noch nicht möglich. Die klinische Diagnose bzw. Verdachtsdiagnose stützt sich daher auf eine Kombination verschiedener Befunde. Sinnvoll sind eine Untersuchung des Blutes und des Liquor cerebrospinalis sowie Antikörperbestimmungen im Serum mit Prüfung auf Serokonversion. Bei der Beurteilung des Blutbildes kann entweder eine Leukopenie mit Lymphopenie auffallen oder das Blutbild kann als physiologisch bezeichnet werden (19, 21). Die blutchemische Untersuchung ist ohne besonderen Befund, eventuell findet sich in der Elektrophorese ein erhöhter a2-GlobulinSpiegel.
Antikörperuntersuchungen im Serum (ELISA, Hämagglutinations-Inhibitionstest oder Komplementbindungsreaktion) gegen das zentraleuropäische Zeckenenzephalitisvirus werden positiv sein (10, 18, 19). Eine einmalig positive Serumprobe ist jedoch nur Beweis für eine Infektion mit dem Flavivirus, die aber nicht zu einer Erkrankung führen muss. Bei der weiteren Abklärung sind andere Erkrankungen differenzialdiagnostisch zu berücksichtigen. Erst Titerverlaufsuntersuchungen können die Diagnose bestätigen. Das heißt, wenn ein Hund diese schwere Erkrankung überlebt, ist zur Sicherung der Diagnose bei eingangs negativem oder positivem Antikörpertiter eine zweite Untersuchung notwendig, um einen Antikörperanstieg nachzuweisen. Klimes et al. (10) konnten erstmals 2001 einen Antikörperanstieg bei einem Rottweiler mit einer mononukleären Enzephalitis mit Hirnstammsymptomatik nachweisen. Der Hund erholte sich, blieb aber ataktisch. Bei anderen Untersuchungen ließ sich ein solcher Anstieg nicht feststellen, so dass die klinische Diagnose Vermutung blieb (18). Spezielle Techniken des Antikörpernachweises durch Bestimmung der Avidität können die Diagnosestellung verbessern (3), wurden jedoch beim Hund nicht geprüft.
Die Untersuchung des Liquor cerebrospinalis ist auch bei dieser Erkrankung ein wichtiges diagnostisches Hilfsmittel. Bei allen bekannten Fällen war er deutlich verändert (10, 19, 21). Die Pleozytose besteht vor allem aus einer Vermehrung der Lymphozyten und Monozyten, in Ausnahmefällen können wenige neutrophile Granulozyten gefunden werden. Der Eiweißgehalt ist mäßig bis deutlich erhöht, der IgG-Index wird ebenfalls über dem Referenzbereich liegen (21). Mit diesen Befunden kann eine mononukleäre Enzephalitis, wahrscheinlich auf viraler Ätiologie basierend, diagnostiziert werden. Dies ist für die klinische Beurteilung eines Falles und die einzuleitende Therapie die wohl wichtigste Information. Welches Virus ätiologisch für die Symptomatik verantwortlich ist, ist von großem epidemiologischem Interesse und von Bedeutung für die Ergreifung prophylaktischer Maßnahmen. Für den akut vorliegenden Fall und den klinischen Handlungsbedarf ist diese Erkenntnis jedoch nicht unbedingt notwendig. Die weiterführenden Untersuchungen werden eingeleitet, um über Infektionskrankheiten, die in der jeweiligen Region vorkommen, informiert zu sein und um Tierbesitzer effizient beraten zu können. Daher sollte die Neugier groß genug sein, nach Genesung Antikörpertiterverläufe zu kontrollieren und in Endemiegebieten die Forschung über diese Krankheit und ihre klinische Diagnosestellung voranzutreiben.
Untersuchungen über den direkten Virusnachweis im Liquor cerebrospinalis, der eine eindeutige klinische Diagnosestellung erlauben würde, fehlen für den Hund. Möglichkeiten wären indirekte oder direkte Immunfluoreszenz bzw. Polymerasenkettenreaktion (PCR). In der Humanmedizin wurde eine PCR-Technik entwickelt (11). Auch für diese Methode gibt es noch keine Untersuchungen beim Hund. Die Methode des Virusnachweises zur Diagnosestellung sollte sich auf den Liquor cerebrospinalis beschränken und ist wahrscheinlich schwierig, da es sich um ein neurotropes Virus handelt. Beim Hund gibt es eine Publikation aus Japan (1), wo ein ähnliches Virus, das der russischen Frühsommerenzephalitis, durch Zecken übertragen wird (1). Der Autor (1) konnte aus Blutproben von infizierten, aber nicht erkrankten Beagles Virus isolieren. Diese Tiere hatten auch neutralisierende Antikörper entwickelt.
Antikörpertiterbestimmungen im Liquor cerebrospinalis sind oft mit einer Fehlinterpretation verbunden (22). Bei entzündlichen Prozessen des Zentralnervensystems wandern Lymphozyten unspezifisch in den Liquorraum ein, um eine rasche Immunantwort bewerkstelligen zu können. Sie produzieren dort auch Antikörper, was zu falsch positiven Resultaten führen kann (8). Die Evaluation von verschiedenen Indizes von Antikörpern im Liquor cerebrospinalis und Serum könnte hier hilfreich sein (19). Auch hier sind für den Hund zu wenig Daten vorhanden, da diese Untersuchungen sehr kostspielig sind (Antikörperbestimmungen des zu untersuchenden Agens, Antikörperbestimmungen eines unspezifischen Agens, gegen das der Hund Immunglobuline gebildet hat und das sicherlich nicht für eine Enzephalitis verantwortlich sein kann, Albuminbestimmungen).
Trotz dieser Probleme liefert die Liquoruntersuchung einen deutlichen Hinweis. Die Proteinerhöhung, die aufgrund des erhöhten IgG-Index auf eine intrathekale Immunglobulinsynthese zurückzuführen ist, und die vorwiegend mononukleäre Pleozytose sprechen bei multifokalem oder diffusem Krankheitsbild für einen entzündlichen Prozess viraler Ätiologie. Differenzialdiagnostisch kommen daher andere Virusinfektionen und die granulomatöse Meningoenzephalitis (GME) infrage. Staupe kann durch einen negativen Virusnachweis im Liquor cerebrospinalis weitgehend ausgeschlossen werden, die GME hat nach Vorbehandlung mit Kortikosteroiden meistens einen mehr protrahierten Verlauf. Tollwut ist bei akut verlaufender Symptomatik trotz guter Impfanamnese nicht auszuschließen und dementsprechende Vorsichtsmaßnahmen sind bei Untersuchung und Entnahme der Proben zu treffen. Charakteristisch für die Zeckenenzephalitis ist bei der schweren Form der Verlauf: Ein Großteil der Hunde musste nur wenige Tage nach Beginn der ersten Krankheitssymptome euthanasiert werden (19, 21, 25). Bei der mehr protrahiert verlaufenden Form, wie sie mit exakter Diagnose von Klimes et al. (10) bei einem Hund festgestellt wurde, ist der Verlauf nicht mehr charakteristisch und die Differenzialdiagnosenliste umfangreicher.
Zum derzeitigen Standpunkt des Wissens ist eine Sicherung der Diagnose, wenn Verlaufsuntersuchungen nicht möglich sind, erst post mortem gegeben. An Intra-vitam-Tests sollte daher in den Endemiegebieten weiter gearbeitet werden. Histopathologisch wird eine hochgradige disseminierte Meningoenzephalomyelitis mit einer Prädilektion der grauen Substanz gesehen. Die Hauptbefunde sind: perivaskuläre mononukleäre Infiltrate, starke Gliose und Nervenzellnekrose. Die Gefäßinfiltrate bestehen aus Monozyten, Plasmazellen, Histiozyten und Iymphoiden Zellen. Die Gliose kommt diffus vor, aber auch in Knötchen. Vereinzelt können Neuronophagie, Mitosen und Einwanderung polymorphkerniger Leukozyten beobachtet werden (19, 21, 25). Diese Polioenzephalomyelitis tritt generalisiert im gesamten ZNS auf mit besonders deutlichen Veränderungen in den Kerngebieten des Hirnstamms. Im Rückenmark ist vor allem im Bereich der Ventrathörner die oben beschriebene Veränderung zu sehen, was die abgeschwächte Reflexantwort bei der neurologischen Untersuchung erklären kann. Die Diagnose wird mit Hilfe einer immunhistochemischen Untersuchung mit einem polyklonalen Antikörper gegen das zentraleuropäische Zeckenenzephalitisvirus gesichert (21, 25). In einigen Fällen kann das. Virus nicht mehr nachgewiesen werden, wahrscheinlich durch Elimination infolge der starken Immunantwort (19, 21). Das histologische Bild ist jedoch beweisend für diese Infektionskrankheit. Es wurden Hunde mit einer Virusenzephalitis unbekannter Genese und unterschiedlichem histopathologischem Muster untersucht, ob das Virus der zentraleuropäischen Zeckenenzephalitis entdeckt werden kann. Das war nicht der Fall (21). Einzig die Tollwut sollte aus Sicherheitsgründen immunhistochemisch ausgeschlossen werden. Auch bei ihr finden sich eine Polioenzephalomyelitis und ein akuter Krankheitsverlauf.
Zusammenfassend ist zu sagen, dass in FSME-Endemiegebieten bei Hunden, die akut an multifokalen neurologischen Symptomen mit erhöhter innerer Körpertemperatur, rasch progressivem Verlauf und mononukleärer Pleozytose im Liquor erkranken, die zentraleuropäische Zeckenenzephalitis differenzialdiagnostisch zu beachten ist. Klinisch und pathologisch ist dieses Krankheitsbild dann gut abgrenzbar.

Prognose, Therapie und Prophylaxe

Die Prognose ist je nach Verlaufsform sehr unterschiedlich zu beurteilen: Es besteht die Möglichkeit, dass die Hunde nur eine klinisch inapparente Verlaufsform dieser Infektionskrankheit durchmachen (gute Prognose), nach Erkrankung genesen (vorsichtige Prognose) (10, 19) oder schwer erkranken, wobei die Prognose dann als ungünstig bis schlecht zu bezeichnen ist (19, 21, 25).
Eine Behandlung kann nur symptomatisch erfolgen. Bei Auftreten der ersten Symptome ist eine Therapie sicherlich zunächst anzuraten. Erst bei Nichtansprechen auf die Therapie während zwei bis drei Wochen, deutlicher Verschlechterung und dringendem Verdacht einer Zeckenenzephalitis sollte einer Euthanasie der Vorzug gegeben werden. Da eine Leukopenie mit Lymphopenie auftreten kann, werden zur Verhinderung bakterieller Sekundärinfektionen Antibiotika verabreicht. Tiere mit verändertem Elektrolyt- und Wasserhaushalt benötigen eine Infusionstherapie. Sollten die Hunde Schluckstörungen haben oder aufgrund der starken Apathie und Schmerzen anorektisch sein, wird eine parenterale Ernährung notwendig (bei Schluckstörung).
Setzen einer Magensonde). Nichtsteroidale Antiphlogistika werden bei erhöhter innerer Körpertemperatur appliziert, die Gabe von Schmerz stillenden Medikamenten (z. B. Butorphanol in einer Dosierung von 0,4 mg/kg KM s. c, i. m.) ist anzuraten.
Die Wirkung von Glukokortikoiden ist unbekannt. Einige Patienten waren mit Glukokortikoiden vorbehandelt und wiesen eine rasche Verschlechterung der Symptomatik auf (21). Eine Viruspersistenz wird vermutlich gefördert. Glukokortikoide können jedoch eine überschießende Immunreaktion vermindern und damit einer zusätzlichen Schädigung des Gehirngewebes vorbeugen. Falls Glukokortikoide appliziert werden, sollten sie nur einmal und in hoher Dosierung gegeben werden (Dexamethason 2 mg/kg KM i.v.; Prednisolon 4 mg/kg KM i.v.). Eine größere Studie über den Effekt von Glukokortikoiden bei Hunden mit zentraleuropäischer Zeckenenzephalitis fehlt aufgrund der geringen Anzahl an publizierten Fällen.
Zur Prophylaxe ist bei Hunden in Endemiegebieten sicherlich in Analogie zur Humanmedizin eine Impfung möglich, die ja dort mit größtem Erfolg eingesetzt wird. Zur Zeit ist im deutschsprachigen Raum jedoch kein Impfstoff für den Hund zugelassen.